Gruźlica i szczepionka BCG stosowana w Polsce

Dzisiaj będzie o gruźlicy i szczepionkach BCG 10 i BCG SSI, które na chwilę obecną zarejestrowane są w Polsce. Temat zaczniemy od samej gruźlicy – etiologii choroby, drogi zakażenia, poprzez patogenezę  i objawy. W kolejnej, drugiej części omówię samą szczepionkę – czym jest, jaki typ odpowiedzi wywołuje, jaka jest jej skuteczność i ryzyko związane z zaszczepieniem.

CZĘŚĆ PIERWSZA


Najprościej i najogólniej mówiąc, gruźlica jest chorobą zakaźną, bakteryjną. Prątki, będące najczęstszą przyczyną gruźlicy u człowieka, to Mycobacterium tuberculosis. Mamy też Mycobacterium bovis (prątek bydlęcy), a także Mycobakterium avium (prątek ptasi). Wskazane typy różnią się między sobą znacząco pod względem bochemicznym, ale i chorobotwórczym. Podział ten nie oznacza jednak, że dany typ prątka będzie zakaźny tylko dla konkretnej grupy zwierząt. Przykładowo, M. bovis charakteryzuje szeroki zakres zakaźności i dotyczy także człowieka. Jednakże, zgodnie z dostępnymi statystykami, będziemy trzymać się wersji, że gruźlca u ludzi jest najczęściej wywoływana przez M. tuberculosis. Atakują one głównie płuca, ale także nerki, układ limfatyczny, OUN, układ moczowo-płciowy, krwionośny oraz kostny. Sukces lub porażka w leczeniu gruźlicy uwarunkowane są przez co najmniej kilka czynników, np. stosowanie się pacjenta do podjętego leczenia, niedożywienie, palenie tytoniu oraz HIV . Szczególnie istotne w zakażeniu, jak i skuteczności samego leczenia są uwarunkowania immunologiczne pacjenta. Gruźlica bardzo często dotyka osoby starsze, z niedoborami odpornościowymi pierwotnymi i wtórnymi, zwłaszcza osoby HIV-dodatnie.

O PRĄTKACH

Prątki są patogenami wewnątrzkomórkowymi, które ze względu na odpowiednie strategie, umożliwiające unikanie odpowiedzi immunologicznej żywiciela, potrafią przetrwać w organizmie długie lata i to bez wywoływania objawów choroby. Są to bakterie wolnorosnące, w komórkach przyjmują formę pałeczek, a w pożywce są kokoidalne, sznurowate lub rozgałęzione.
Jaka jest oporność prątków? Na co są wrażliwe? W błonie komórkowej prątków jest dużo substancji woskowych i tłuszczów, a to z kolei sprawia, że są one dość odporne na czynniki środowiskowe., szczególnie gnicie i wysychanie. Dosyć dużą wrażliwość wykazują w przypadku ekspozycji na bezpośrednie działanie promieni słonecznych (giną w ciągu 5 godzin), mniejszą na rozproszone promienie słoneczne (do 7 dni). Prócz promieniowania UV prątki są wrażliwe na temperaturę – 65C niszczy je w 30 min., a 70-80C nawet w 8 minut.
Wspomniana przeze mnie zawartość tłuszczów w komórkach prątków, wiąże się z hydrofobowym charakterem ich ściany komórkowej. Prątki są oporne na kwasy, zasady również detergenty.

ŹRÓDŁA I DROGI ZAKAŻENIA

Osobniki zainfekowane wydalają patogeny poprzez płuca, kał, mocz, nasienie, mleko. Jeżeli chodzi o drogi zakażenia, to najczęściej jest to droga kropelkowa, aczkolwiek możliwe jest również zakażenie drogą płciową i przez uszkodzoną skórę. Są to jednak przypadki rzadkie. Kolejną sprawą jest fakt, że nie każda osoba zainfekowana jest zaraźliwa. Zagrożeniem dla otoczenia jest chory kaszlący u którego diagnozuje się gruźlicę płuc. Zakażenie nie jest równoznaczne z zachorowaniem.

KTO CHORUJE NA GRUŹLICĘ?

Zachorować może każdy bez względu na wiek. Ta odpowiedź jest właściwa i nie podlega dyskusji. Są jednak pewne grupy narażone szczególnie i jak już wspominałam na początku wpisu, najczęściej chorują osoby starsze oraz z zaburzeniami immunologicznymi. Obecnie liczba zachorowań na gruźlicę systematycznie spada od lat 50 XX wieku, co widać na wykresie przedstawionym poniżej:
Wykres prezentuje zapadalność na 100 000 jednostek i dotyczy wszystkich typów gruźlicy występujących w Polsce.
Okres II wojny światowej był dla Polaków szczególnie trudny jeżeli bierzemy pod uwagę zachodowalność na gruźlicę, a przyczyną było przede wszystkim osłabienie układu odpornościowego wywołane stresem, niedożywieniem i innymi czynnikami. Mimo sukcesywnie spadającej liczby zachorowań na gruźlicę, Polska jest krajem, gdzie zapadalność na tę chorobę wciąż jest wysoka w porównaniu do innych państw UE. Niewiele dzieci i młodzieży choruje na gruźlicę obecnie, najwięcej zachorowań odnotowuje się  u osób po 60 roku życia. Oznacza to, że do nowych infekcji dochodzi rzadko, co jest niezwykle istotne, a prezentowane obecnie statystyki i liczby dotyczą w dużej mierze osób zakażonych prątkiem w przeszłości. Po prostu bakteria ze stanu utajonego przechodzi po wielu latach w formę dającą objawy gruźlicy.

CO SIĘ DZIEJE W ORGANIZMIE PO WNIKNIĘCIU DO NIEGO PRĄTKÓW?

Teraz będzie odrobinę o procesach immunologicznych i o tym na co natrafia prątek, kiedy nas zaatakuje. Otóż pierwszą sprawą jest to, że zarazki po przedostaniu się do organizmu wnikają do makrofagów. Dochodzi do produkcji cytokin, głównie TNF oraz chemokin. Bardzo często już na tym etapie giną, ale może się jednak zdarzyć, że przetrwają, a mało tego, namnażają się, niszczą fagocyty i wywołują reakcję zapalną w miejscu osiedlenia. To jest ten czas, kiedy powstają tzw. gruzełki gruźlicze. Pojawia się  wysięk, który w procesie krzepnięcia przekształca się w serowatą masę mogącą ulegać zwapnieniu albo przyczyniać się do dalszego rozwoju zakażenia. Tego typu zmiany określa się jako ognisko pierwotne  i wskazują one na drogę zakażenia. Oprócz wspomnianego ogniska pierwotnego może dość do zmian w najbliższych węzłach chłonnych i taki stan określa się jako zespół gruźliczy pierwotny.  Obecne w organizmie prątki mogą doprowadzić do rozwoju choroby w przypadku osłabienia organizmu. Dochodzi wówczas do rozszerzenia zakażenia i mówi się, że mamy do czynienia z uogólnieniem wczesnym. Od tego momentu łatwo już o wzrastający wysiew prątków do krwi i przejście w groźną, ostrą gruźlicę prosówkową. Pojawia się ona w wielu narządach i choć prowadzić może do śmierci, to możliwa jest też likwidacja ogniska gruźliczego z zachowaniem prątków aktywnych. Wskutek nadkażenia może dojść do pobudzenia gruźlicy, jednakże w wyniku wytworzonej odporności śródzakaźnej choroba ma formę przewlekłą i dotyczy jednego narządu. W razie obniżenia odporności organizmu, dochodzi ponownie do uogólnienia procesu gruźliczego i taką sytuację określa się jako uogólnienie późne.

OBJAWY I NAJCIĘŻSZE FORMY GRUŹLICY

Jak już wspominałam, gruźlica w większości przypadków przebiega bezobjawowo, gdyż prątki przechodzą w stan uśpienia. Jeśli natomiast dochodzi do gruźlicy jawnej, to najbardziej typowymi objawami są: kaszel suchy lub z wykrztuszeniem plwociny, krwioplucie. Dla gruźlicy opłucnej typowe są bóle podczas oddychania.
W przypadku osób o zaburzonej, niskiej odporności, do gruźlicy jawnej może dojść bezpośrednio po zakażeniu i wcale nie musimy mieć do czynienia z wielomiesięcznym, bądź wieloletnim okresem utajonym. I taka gruźlica pierwotna dotyczy zwykle małych dzieci, z niepełną funkcjonalnością układu odpornościowego. Objawia się u nich zmianami w płucach i węzłach chłonnych. Już we wczesnym okresie choroby istnieje prawdopodobieństwo uogólnionego rozsiewu, prosówki lub gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu.
Wspomniana już powyżej prosówka, jest uogólnionym i krwiopochodnym przykładem gruźlicy i obok gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest przykładem bardzo ciężkiej choroby, która nie leczona zwykle prowadzi do śmierci. Najczęściej dotyka osoby starsze, z osłabionym układem immunologicznym i po immunosupresji. Także małe dzieci. Objawy nie są specyficzne. Mogą wystąpić stany podgorączkowe, osłabienie, utrata masy ciała, poty nocne, zaburzenia związane z OUN i oddechowym. Częsta jest także niedokrwistość, leukocytoza i odczyny białaczkowe, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

To wszystko brzmi strasznie, ale należy mieć na uwadze, że ciężkie formy gruźlicy są rzadkie, kontakt z osobą zainfekowaną nie oznacza infekcji, a zakażenie też nie oznacza zachorowania. Zachorowanie nie oznacza od razu prosówki, czy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W rzeczywistości ciężkie choroby mózgu, czy opon mózgowych, mogą wystąpić jako powikłania po wielu chorobach. O ciężkich formach gruźlicy wspominam, bo one mogą wystąpić i trzeba o tym wiedzieć i pamiętać. Niemniej, należy sobie uświadomić, że zakażenie uogólnione to także niepożądany odczyn poszczepienny. Zatem to, co ma nas uchronić przed zachorowaniem, również może przyczynić się do rozwoju choroby, jej ciężkiej formy prowadzącej do śmierci. O tym jednak w dalszej części wpisu i powoli przejdę w tym miejscu do samej szczepionki BCG.

CZĘŚĆ DRUGA


CZYM JEST BCG?

W Polsce, zgodnie z danymi na rok 2017, dopuszczone są do obrotu dwie, przeciwgruźlicze szczepionki BCG i są do: BCG 10 i BCG SSI. Obie szczepionki zawierają żywe prątki M. bovis, ale różne podszczepy. Co to znaczy, podszczepy? Twórcy szczepionki BCG byli zdania, że wyhodowany przez nich prątek bydlęcy ma przekazywane genetycznie cechy nie podlegające mutacjom. Dalsze badania wskazały jednak, że hodowle używane do produkcji szczepionki BCG nie są jednolite bakteryjnie, ponieważ zostały wyhodowane z wielu prątków bydlęcych i podlegają w związku z tym dalszym mutacjom. Mutant prątka bydlęcego, który jest składnikiem szczepionki BCG nie tylko nie został wyhodowany z jednej bakterii, ale nawet nie z jednej kolonii. Zachodzące w hodowlach prątków zmiany dotyczyły między innymi utraty ich zjadliwości, czyli dalszej atenuacji. Nie zaobserwowano zjawiska odwrotnego, tj. ponownego uzjadliwienia się prątka. W zależności od poziomu takiej szczątkowej, stosowanej przy produkcji szczepionek zjadliwości, wyróżnia się podszczepy słabe i silne. Podszczepy silne wiążą się ze zwiększoną immunogennością i wyższym prawdopodobieństwem występowania niepożądanych odczynów poszczepiennych. Dlaczego o tym piszę? Do produkcji BCG 10 stosuje się brazylijski, słaby podszczep Moreau, natomiast do produkcji BCG SSI używa się podszczepu duńskiego, który uchodzi za podszczep silny. Rozpytałam się wśród znajomych i większość ma w książeczce zdrowia zapis BCG, bez podania konkretnej szczepionki. Panuje powszechne przekonanie, że BCG SSI stosowana jest w przypadku zagrożenia epidemiologicznego, a w chwili obecnej używa się BCG 10. Ze względu na niejednoznaczy zapis ciężko jest sprawdzić, który produkt został zastosowany. Przed zaszczepieniem dziecka warto zatem uzyskać informację, która wersja BCG zostanie użyta i poprosić o to, by zapis w książeczce zdrowia dziecka był jednoznaczny i konkretny, a nie uogólniony.

MÓWI SIĘ, ŻE SZCZEPIONKA BCG JEST WYSOCE REAKTOGENNA I DAJE WIELE NIEPOŻĄDANYCH ODCZYNÓW POSZCZEPIENNYCH, KTÓRE ZWYKLE SĄ ŁAGODNE. CZY TO PRAWDA?

Szczepionka BCG jest szczepionką bardzo reaktogenną, ale klasyfikacja niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) z nią związanych jest kwestią dość trudną i obecne statystyki prezentujące częstość NOP-ów są niepełne i niewiarygodne. Według mnie nie należy się nimi sugerować jeśli chcemy faktycznie ocenić, czy BCG jest szczepionką bezpieczną, czy też nie. Niepożądane odczyny poszczepienne związane z BCG nie muszą wystąpić w krótkim czasie po podaniu szczepionki. Udokumentowano przypadki ciężkich uszczerbków zdrowotnych związanych z BCG kilka miesięcy lub nawet lat po szczepieniu.
Faktem jest także, że szybko ujawniające się niepożądane odczyny poszczepienne, związane są nie tyle z samą szczepionką i jej składem, który jest stosunkowo prosty, ale przede wszystkim z nieprawidłowym sposobem podania zastrzyku. Szczepionka BCG powinna zostać podana śródskórnie w zewnętrzną, 1/3 górną część lewego ramienia, niezbyt głęboko.

INNE CZYNNIKI SPRZYJAJĄCE WYSTĘPOWANIU NIEPOŻĄDANYCH ODCZYNÓW POSZCZEPIENNYCH

Kolejnym istotnym czynnikiem wpływającym na wystąpienie ewentualnych, niepożądanych odczynów poszczepiennych jest stan osoby poddanej tej procedurze. A na myśli mam tutaj pierwotne niedobory immunologiczne, które są bezwzględnym przeciwwskazaniem do szczepienia BCG, ponieważ niesie to ryzyko uogólnionego zakażenia BCG. Jaka jest zatem pewność, że szczepiony noworodek nie ma pierwotnych niedoborów immunologicznych? Odpowiedź jest jedna. Takiej pewności nie ma absolutnie w pierwszej dobie życia dziecka. W Polsce noworodki są szczepione właśnie w tym czasie. Aby zdiagnozować pierwotne niedobory immunologiczne niezbędna jest kilkudniowa, dokładna obserwacja stanu zdrowia dziecka połączona z wywiadem rodzinnym. Nie przeprowadza się  konkretnych badań mających na celu sprawdzenie, czy wrodzony niedobór odporności u niemowlęcia występuje. Wspomniany przeze mnie wywiad powinien być przeprowadzony i w przypadku, gdy potwierdzony został ciężki niedobór odporności u bliskiego krewnego lub gdy doszło do niewyjaśnionego zgonu z powodu zakażeń w bliskiej rodzinie - szczepienie powinno być przesunięte do momentu potwierdzenia prawidłowej odporności u dziecka . Pierwotne niedobory odporności są grupą chorób dziedzicznych, a dziedziczenie odbywa się na dwa sposoby: recesywne sprzężone z chromosomem X lub autosomalne recesywne. Wysoce prawdopodobne jest, że uogólniony rozsiew po szczepieniu BCG skończy się u takiego dziecka śmiercią.

WIARYGODNOŚĆ REJESTRU NIEPOŻĄDANYCH ODCZYNÓW POSZCZEPIENNYCH W POLSCE

Bezpieczeństwo i korzyści szczepień BCG można określić tak naprawdę poprzez system stałego monitorowania i nadzoru NOP. To jednak nie jest wcale proste, ponieważ potrzebny jest w tym celu sprawny system rejestracji, zgłaszania, analizowania uzyskanych danych. Jako, że niektóre NOP-y mogą wystąpić dopiero po kilku latach i mogą w ogóle nie być powiązane z podaną wcześniej szczepionką – nie trafią do rejestru. I. Szczuka zwraca uwagę na znaczne niedorejestrowanie NOP-ów. Podkreśla, że w samym Mozambiku po wprowadzeniu aktywnego systemu wykrywania i rejestrowania NOP-ów związanych z BCG, a dokładnie z ropnymi powikłaniami węzłowymi, odsetek dzieci z  NOP-ami wzrósł z 1.3% aż na 7.4%. W Polsce do roku 1994 nie istniał system rejestracji NOP-ów związany ze szczepionką BCG. W roku 2001 uchwalono Ustawę (Dz.U. Nr 28 z 31.X.2001), która mówi, że NOP należy obowiązkowo zgłaszać do stacji sanitarno-epidemiologicznej, a zgłoszenia tego ma dokonać lekarz, który NOP rozpoznał. Ciężko określić na ile skuteczna jest ta metoda, biorąc pod uwagę kilka spraw. Po pierwsze, że klasyfikacja NOP-ów po BCG nie jest prosta, po drugie, że NOP-y mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po szczepieniu i po trzecie, biorąc pod uwagę problemy w komunikacji między lekarzami a rodzicami szczepionych dzieci. Sprawę pozostawiam do indywidualnej oceny.

WYSZCZEPIALNOŚĆ NA GRUŹLICĘ W POLSCE

Przedstawiony poniżej wykres został przeze mnie sporządzony na podstawie danych znajdujących się na stronie internetowej UNICEF – dzieci w Polsce i ilustruje wyszczepialność polskich noworodków BCG w latach 2009-2014. Jak widać, różnice nie są wielkie, a to oznacza, że liczba rodziców w roku 2014 decydowała się szczepić swoje dzieci w stosunku bardzo podobnym do liczby rodziców z roku 2009. Wszelkie artykuły i opinie sugerujące drastyczny spadek wyszczepialności dzieci na gruźlicę i wskazujące, że jest to krok ku zwiększonej liczbie zarażeń i zachorowań na gruźlicę w przyszłości – są bez sensu i nie pokrywają się z rzeczywistymi danymi statystycznymi na ten temat.


GRUŹLICA W POLSCE – ZWALCZANIE I LECZENIE

Wcześniej wspomniałam, że od lat 50 XX w. obserwuje się w Polsce tendencję spadkową zapadalności na gruźlicę. Badacze wskazują, że jest to wynik szczepień ochronnych, ale także podniesienie standardu życia, higieny, stosowanie odpowiedniej diety wzmacniającej układ odpornościowy. Nie należy także pominąć skuteczności leków przeciwprątkowych, ponieważ ich rola w poprawie sytuacji epidemiologicznej gruźlicy nie podlega dyskusji. Niektórzy wręcz podkreślają, że leczenie przeciwprątkowe jest główną i najistotniejszą składową wszelkich nowoczesnych programów zwalczania gruźlicy i ma zdecydowany priorytet. Obecnie niemal każda, cierpiąca na gruźlicę osoba może zostać wyleczona, jeżeli choroba zostanie wykryta stosunkowo wcześnie i zastosowana zostanie odpowiednia strategia leczenia. Jest to proces długi, ale dobrze rokujący. Jeżeli dojdzie do przerwania leczenia lub nie zostanie ono podjęte w ogóle, może dojść do zgonu lub powstania gruźlicy lekoopornej, a jej zwalczanie jest niezwykle trudne.

LEKOOPORNOŚĆ PRĄTKÓW – JAK NIESZCZEPIONE DZIECI SIĘ DO NIEJ PRZYCZYNIAJĄ?

Odpowiedź brzmi – nieszczepione dzieci nie przyczyniają się wcale do lekooporności prątków, chyba że zachorują na gruźlicę i podjęte zostanie nieskuteczne leczenie lub w trakcie dojdzie do jego przerwania. Nieszczepienie samo w sobie nie jest żadnym wskaźnikiem wzrostu lekooporności prątków. Przyczyny są inne. I tak, do niedawna panował pogląd, że gruźlica nie jest już poważnym problemem mającym zakres globalny, ponieważ istnienie leków przeciwprątkowych jest w stanie ją pokonać. Sytuacja nie jest jednak do końca prosta, a pogląd mówiący o tym, że gruźlica w obecnej sytuacji nie stanowi zagrożenia jest nieracjonalny i zakrawa o utopijne i wyidealizowane postrzeganie sprawy. Istnieje kilka czynników utrudniających lub wręcz uniemożliwiających  globalną kontrolę gruźlicy. Jakie to są czynniki? Przede wszystkim trudności w diagnostyce, czynniki społeczno-ekonomiczne na obszarach endemicznego występowania gruźlicy oraz to, że zwalczenie gruźlicy wymaga długiego, wielomiesięcznego leczenia. Na tym ostatnim czynniku należy się zwłaszcza skupić, ponieważ wiąże się on z występowaniem wielolekoopornej gruźlicy (MDR – multi drug resistan)t i nadzwyczajnie lekoopornej postaci gruźlicy (XDR - extensive drug resi­stant). MDR  jest spowodowana istnieniem bakterii opornych na działanie dwóch, podstawowych leków przeciwprątkowych - izoniazydu i rifampicyny. Natomiast w przypadku  XDR TB mamy do czynienia z opornością na wymienione już leki, ale również  leki drugiej linii - fluorochinolony, a ponadto na jeden z trzech innych antybiotyków: amikacynę, kanamycynę lub kapreomycynę. Taka wielolekooporność prowadzi do tego, że osoby z XDR mają w rzeczywistości niewielkie szanse wyleczenia i umierają mimo intensywnej i długotrwałej terapii. Co jest przyczyną lekooporności prątków gruźlicy? Z biologicznego punktu widzenia, możemy wyróżnić oporność pierwotną i nabytą i taka cecha nabyta rozwija się w szczepach, które początkowo wykazywały wrażliwość na dany lek. Lekooporność nabyta jest wynikiem nieprawidłowego leczenia przeciwprątkowego, a lekooporność pierwotna związana jest głównie z transmisją lekoopornych szczepów prątków. Przykładem lekooporności pierwotnej jest brak skuteczności w zwalczaniu prątków większością antybiotyków beta-laktamowych. I tutaj działają dwa mechanizmy. W pierwszym mamy do czynienia z produkcją beta-laktamaz, a w drugim z ograniczoną przepuszczalnością osłon komórkowych. Kluczową rolę w rozwoju lekooporności nabytej ma niewystarczające hamowanie wzrostu prątków przez leki. Z taką sytuacją spotykamy się w przypadku, kiedy podjęte leczenie jest monoterapią, leki podawane są w zbyt niskich dawkach, chory przerywa leczenie, gdy tylko dojdzie do poprawy samopoczucia. Prątki chcą przetrwać i w takiej sytuacji niepełnej lub zaniechanej walki, dochodzi do wypierania form lekowrażliwych przez formy lekooporne. Co jest tutaj najważniejsze? Lekooporność w przypadku gruźlicy rozwija się etapowo i jest ona wynikiem nieprawidłowego leczenia. Nieprawdą jest zatem powszechnie stosowany argument sugerujący, że nieszczepione na gruźlicę dzieci są przyczyną lekooporności prątków. Tylko lekarze dobierający złą strategię leczenia oraz chorzy, którzy zaprzestali stosowania leków przed całkowitym wyleczeniem, są rzeczywistą przyczyną zmian zachodzących w tych bakteriach.

ODPORNOŚĆ PO SZCZEPIENIU BCG – RODZAJ, SKUTECZNOŚĆ I CZAS TRWANIA

Odporność poszczepienna związana z  BCG jest głównie odpornością komórkową typu Th1 i nie odgrywa znaczącej roli w kształtowaniu pamięci immunologicznej. Reakcja organizmu wywołana szczepionką BCG powoduje aktywację INF-gamma i prowadzi tym samym do podwyższenia aktywności komórek T CD4+ i CD8+.
Warto podkreślić, że odpowiedź immunologiczna wywołana zakażeniem M. tuberculosis (90% przypadków gruźlicy u ludzi) różni się od odpowiedzi organizmu po szczepieniu BCG, ponieważ zawarty w szczepionce szczep M. bovis jest inny od M. tuberculosis pod względem biochemicznym. Przykładowo, niektóre białka wydzielane przez szczepy Mt nie są syntetyzowane przez Mb BCG. To raz, a dwa, szczepienie BCG nie zapobiega zakażeniu Mt, ale znacząco zminimalizuje wzrost mikroorganizmów w miejscu pierwotnego zakażenia, a to z kolei uniemożliwi uogólniony rozsiew prątków przez węzły limfatyczne i krew. Argument, przeciwko szczepieniom BCG, który wskazuje na niewielką skuteczność przeciwko M. tuberculosis jest pozbawiony większego sensu w momencie, kiedy chcemy rozpatrywać efektywność szczepienia BCG u małych dzieci. Jak już wspominałam w jednym z poprzednich wpisów, noworodki i niemowlęta są w szczególności narażone na wystąpienie zakażenia uogólnionego, które wiąże się w ich przypadku z niepełną funkcjonalnością układu immunologicznego, ze szczególnym naciskiem na komórki żerne. Zgodnie ze statystykami pochodzącymi z wielu źródeł, szczepienie chroni przed prosówką i zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych małe dzieci  w stopniu bardzo wysokim, ponieważ mówimy tutaj o 80-86%. Te formy gruźlicy są dla dzieci szczególnie niebezpieczne. Jeżeli natomiast chcemy rozpatrywać skuteczność szczepień BCG w zapobieganiu gruźlicy płuc, to jest to od kilkunastu do 50%. Zatem stosunkowo niewiele. Źródła podają także bardzo rozbieżne informacje dotyczące czasu trwania odporności po szczepieniu BCG, że nie będę się nad tym szczególnie rozwodzić. Napiszę jedynie, że te najbardziej optymistyczne podają kilkanaście lat, a te bardziej sceptyczne nie więcej, niż 10 lat. Efektywność rewakcynacji w przypadku BCG nie została udowodniona, nie jest więc zalecana przez WHO.

PODSUMOWANIE

Szczepionka BCG jest produktem o nieskomplikowanym składzie i zawiera żywe, pozbawione zjadliwości prątki bydlęce. U małych dzieci szczepienie jest obowiązkowe ze względu na wysoki stopień ochrony przed najcięższymi postaciami gruźlicy. Rodzice jednak stają przed dość skomplikowaną decyzją, bo z jednej strony skuteczność BCG u niemowląt została udowodniona, a z drugiej podanie szczepionki ma wiele przeciwwskazań, ponieważ jest to szczepionka żywa. Jest ona także wysoce reaktogenna, a system rejestracji niepożądanych odczynów poszczepiennych jest niewiarygodny ze względu na ubytki w zgłaszaniu i diagnozowaniu NOP-ów przez lekarzy. Szczepienie w pierwszej dobie życia przypomina rosyjską ruletkę, ponieważ podanie szczepionki dziecku z niedoborami immunologicznymi często powoduje śmierć w wyniku uogólnionego rozsiewu BCG. Diagnozowanie pierwotnych niedoborów immunologicznych wymaga nieco więcej czasu, niż kilka godzin po narodzeniu dziecka, po których zwykle dokonuje się szczepienia. Noworodek nie jest uodporniony przeciwko gruźlicy w sposób bierny przez matkę ze względu na komórkowy charakter odpowiedzi przeciwgruźliczej. Obecnie zachorowalność na gruźlicę dotyka głównie osób starszych, które w przeszłości zostały zainfekowane prątkiem, a po latach doszło do ujawnienia choroby. Należy samodzielnie dokonać kalkulacji ryzyka zakażenia biorąc pod uwagę dostępne statystyki liczby zachorowań na gruźlicę w Polsce. Należy także rozpatrzyć ryzyko wystąpienia ciężkich odczynów poszczepiennych, co nie będzie proste ze względu na wspomniane już kilkukrotnie ubytki w rejestrze. I w końcu należy się zastanowić, czy ograniczenie szczepienia BCG jedynie do grup ryzyka nie byłoby bezpieczniejsze, niż stosowana obecnie w Polsce strategia masowej wyszczepialności noworodków o których stanie zdrowia w rzeczywistości nie wiemy praktycznie nic.

Literatura:
1.  M. Prygiel; W. Janaszek-Seydlitz; B. Bucholc, Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko gruźlicy a zmienność genetyczna szczepów Mycobacterium Bovis BCG, Przegląd Epidemiologiczny, 2011, s. 621-628.
2. D. Barełkowska; D. Kowalska, Gruźlica, dokument w formacie PDF.
3. M. L. Zaremba; J. Borkowski, Mikrobiologia Lekarska, PZWL, Warszawa 2001.
4. M. Nasiruddin; Md. K. Neyaz; S. Das, Nanotechnology-Based Approach in Tuberculosis Treatment [w:] Tuberculosis Research Treatment, Hindawi Publishing Corporation, 2017.
5. T. Davenne; H. McShane, Why don't we have an effective tuberculosis vaccine yet? [w:] Expert Reviev of Vaccines, Volume 15, 2016.
6. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 4.01.2017 w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2017 [online:] :] http://gis.gov.pl/images/ep/so/pso_2017_-_nowelizacja.pdf, Warszawa 2017.7. I. Szczuka,  Bezpieczeństwo szczepień BCG – niepożądane odczyny poszczepienne. Część II – przyczyny powstawania niepożądanych odczynów poszczepiennych. Postępowanie kliniczne [w:] Przegląd epidemiologiczny, rok 2002.
8. Technika wykonania szczepienia BCG [online:] http://www.mp.pl/szczepienia/praktyka/porocedury/71125,technika-wykonania-szczepienia-bcg
9. D. Mrożek-Budzyn, Wakcynologia praktyczna, Wydanie VI, alfa-medica press, Kraków 2016.
10. T. Jagielski, Lekooporność w gruźlicy - aspekty mikrobiologiczne i kliniczne, KOSMOS, T. 66, nr 1, s. 41-58, Warszawa 2017.
11. M. Fol; K. Zawadzka; M. Druszczyńska i wsp., Szczepienia przeciwprątkowe - BCG i co dalej?, 2011, s. 93-103.

Tiomersal w szczepionce - czarna owca w składzie produktu

Dzisiaj weźmiemy pod lupę czarną owcę wakcynologii, która budzi kontrowersje na całym świecie i która mimo tego stosowana jest do produkcji szczepionek, w tym także obowiązkowych. Tiomersal , bo to o nim będzie mowa, jest związkiem organicznym, który wykazuje działanie bakteriostatyczne w stosunku do bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych, a także grzybów. Zapewnia stabilność produktów kosmetycznych, szczepionek i leków działających miejscowo – maści, krople do oczu i uszu, płyny do soczewek. Stężenie tiomersalu we wspomnianych produktach waha się od 0.001 do 0.1%.

Dlaczego budzi on takie emocje? Otóż zawiera rtęć. Toksyczność rtęci została udowodniona i opisana wiele razy. Nawet w przypadku kogoś, kto nieszczególnie się zna na chemii, czy toksykologii, samo słowo „rtęć” w zestawieniu z „wstrzykiwać do organizmu” skojarzy się źle i toksycznie. 

Jak to jest z tą rtęcią? Przede wszystkim należy wspomnieć, że jej toksyczność jest złożona i zależy głównie  od postaci, drogi podania, dawki i wieku osoby w czasie ekspozycji. Wróćmy jednak do tiomersalu. Jego fachowa, chemiczna nazwa, to 2-(etylortęciomerkapto)salicylan sodu. Związek ten jest w organizmie metabolizowany do etylortęci i tiosalicylanu. Etylortęć często mylona jest ze swoją organiczną siostrą -  metylortęcią, która faktycznie wywołuje efekt wysoce toksyczny, wynikający z jej zdolności do adsorpcji i akumulacji w mózgu. Toksyczność metylortęci została potwierdzona przez różne badania i następnie opublikowana. Okres połowicznego wydalania metylortęci wynosi u człowieka mniej więcej 70 dni i spowodowane jest to krążeniem wątrobowo-jelitowym. Metylortęć wydalana jest z żółcią do jelit, następnie ulega w znacznym stopniu ponownemu wchłanianiu. Warto wspomnieć, że styczność z tym toksycznym związkiem możemy mieć codziennie choćby poprzez spożywanie ryb, szczególnie tych dużych, które żyją stosunkowo długo. Informacja ta powinna być szczególnie istotna dla kobiet w ciąży, ponieważ metylortęć z łatwością przenika barierę łożyskową i osiąga we krwi i mózgu płodu stężenia wyższe niż u matki. Jest też wydalana z mlekiem. Mechanizm uszkodzenia mózgu polega na zakłóceniu migracji komórek nerwowych i w konsekwencji upośledzeniu formowania się struktury mózgu. Znane są masowe przypadki zatruć metylortęcią, które to miały tragiczne skutki – Japonia i Irak. 

Powszechnie uznaje się, że etylortęć nie powoduje tak toksycznych efektów jak metylortęć, ponieważ charakteryzuje ją znacznie krótszy okres półtrwania w organizmie, a także same różnice we właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Istnieje ponadto przekonanie, że słabo poznana etylortęć była niesłusznie porównywana do metylortęci pod względem toksyczności i że wrzucanie tych dwóch związków do jednego worka jest krokiem zbyt śmiałym i niekoniecznie słusznym. Niektórzy twierdzili, że to jak porównanie metanolu i etanolu. Jak dla mnie miałoby to sens i pewnie nie tylko dla mnie. Zważywszy na to, że wyroby bazujące na etanolu są ogólnodostępne, choćby w sklepach monopolowych i są spożywane przez sporą część świata każdego dnia, szczególnie w weekendy. Metanol natomiast, jest związkiem wysoce toksycznym, mogącym nawet w niewielkich dawkach powodować ślepotę i śmierć. Nietrudno też je pomylić. 

Wracając do etylo- i metylortęci warto nadmienić, że w przypadku metanolu i etanolu obydwa związki są dobrze poznane i działanie toksyczne również, a tego samego niestety nie możemy powiedzieć o etylortęci. Istnieją oczywiście badania naukowe wskazujące na to, że profil toksyczności etylortęci jest różny od metylortęci ze znaczną korzyścią dla tego pierwszego związku. Część tych publikacji podaje jednak i tym trzeba się sugerować, że nasza obecna wiedza dotycząca etylortęci jest w rzeczywistości niekompletna. Większość informacji dotyczących toksyczności organicznych związków rtęci bazowała na badaniach metylortęci. 
Niekompletna wiedza na temat tiomersalu ujawnia się w karcie charakterystyki substancji. Przy wielu rubrykach dotyczących właściwości fizycznych, chemicznych, czy bezpieczeństwa, podana zostaje informacja mówiąca o braku dostępnych lub wystarczających danych. Z karty charakterystyki tiomersalu wynika także, że w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność tego związku oraz działanie uczulające. Z drugiej strony, należy brać pod uwagę, że „dawka tworzy truciznę”. Oznacza to, że ta sama substancja może wywołać efekty toksyczne w odpowiednio dużej dawce, ale kiedy występuje w dawce niższej, nie powoduje tego typu działań. 

W literaturze poniżej podaję źródło badań porównujących toksyczność metylortęci i etylortęci. Z publikacji wynika, że po domięśniowym wstrzyknięciu tiomersalu u gryzoni, wykryto obecność etylortęci, ale również rtęci nieorganicznej w obrębie tkanki mózgowej. Jeżeli mamy porównać toksyczność obu tych organicznych związków rtęci in vitro, znajdziemy informacje, że względem komórek ośrodkowego układu nerwowego, tiomersal wykazuje wyższą lub co najmniej zbliżoną toksyczność w porównaniu z metylortęcią. Nie do końca pokrywa się to jednak z warunkami in vivo i publikowanymi na ten temat wynikami badań. Podsumowując, powszechnie panująca opinia mówiąca, że etylortęć nie przenika bariery krew-mózg i że nie ulega bioakumulacji jest błędna. Badania nad koncentracją rtęci w mózgach ludzi i innych ssaków doprowadziły do wniosku, że jest on głównym organem, na który oddziałuje metylortęć oraz, że mózg płodów i noworodków jest na nią bardziej wrażliwy niż osobników dorosłych. Dzieje się tak z powodu niepełnej funkcjonalności bariery krew-mózg. Szczepionka zawierająca tiomersal jest podawana w Polsce dzieciom, zanim bariera krew-mózg jest w pełni gotowa do pełnienia swojej roli.
Rtęcica określa różne nazwy oznaczające zespół zatrucia rtęcią, a objawy kliniczne są różne i zależą od formy przyjętej rtęci, dawki i czasu działania. Akrodynia, inaczej określana jako choroba Swifta, jest szczególną formą rtęcicy, występującą u niemowląt i małych dzieci, które zostały uprzednio narażone na kontakt z rtęcią elementarną lub jej związkami. Objawami choroby są zaczerwienienie i bóle dłoni oraz stóp, płatowe złuszczanie się skóry, wypadanie włosów, światłowstręt, obfite pocenie się, tachykardia, zapalenie spojówek i rogówek, zaburzenia w obrębie pobudliwości układu nerwowego. Objawy częściowo pokrywają się z działaniami niepożądanymi, które zostały wymienione w ulotkach szczepionek zarejestrowanych w Polsce, zawierających tiomersal.

Rtęć działa niekorzystnie na układ odpornościowy wywołując autoimmunoagresję. Wówczas produkowane są autoprzeciwciała skierowane przeciwko białkom własnym, w tym białkom błony podstawnej kłębuszków nerkowych. To z kolei poprowadzi do zaburzenia w obrębie układu wydalniczego. Rtęć zaburza odpowiedź odpornościową poprzez osłabienie odpowiedzi komórek Th1 i jednoczesne wzmożenie odpowiedzi komórek Th2. Wahania równowagi pomiędzy tymi komórkami spowodują spadek skuteczności odpowiedzi organizmu na dany czynnik chorobotwórczy. Stymulacja szczepieniami szlaku Th2, przy niedostatecznym działaniu szlaku Th1 może prowadzić do reakcji alergicznych. Istnieją też badania wskazujące na to, że uczulenie na tiomersal jest spowodowane przez szczepienia ochronne produktami, które go zawierają. Wyniki badań informują, że stosowany w alergologii Catalet, uczulał ze względu na obecny w nim tiomersal. W tej chwili nie ma w ulotce Cataletu informacji, że zawiera tiomersal. Sugeruje to, że został on wycofany z produktu. Uczulenie to, było częściej spotykane u dzieci, niż u dorosłych, którzy nie przyjmują szczepionek z tiomersalem.

Natrafić można na publikacje przekazujące, o czym już na początku wspomniałam - że tiomersal metabolizowany jest do etylortęci i tiosalicylanu. Na tym informacja się kończy. To jest prawda, ale szlaki metaboliczne nie są tak proste i jednotorowe jak by się mogło wydawać. Otóż, etylortęć jest przekształcana dalej i w wyniku jej częściowego metabolizmu powstają  jony dwudodatniej rtęci. Ta postać już podlega bioakumulacji, a czas całkowitej eliminacji z organizmu trwa ponad 100 dni. Jest to czas, w którym jony mogą być metylowane i podlegać dalszym przemianom prowadzącym do powstania metylortęci. W tym wypadku nie zapominajmy jednak o tym, że ilości metylortęci, które mogą powstać z tiomersalu podanego ze szczepionką są naprawdę śladowe i dużo więcej dostaje się jej do organizmu z pokarmem. Rtęć organiczna absorbuje się z układu pokarmowego praktycznie całkowicie i kumuluje się w narządach wewnętrznych, w tym w mózgu. Transport rtęci organicznej i elementarnej do ośrodkowego układu nerwowego nie przebiega taką samą drogą. Rtęć elementarna przekracza barierę krew-mózg w lipidach, a rtęć ze związku organicznego wbudowuje się w składniki plazmy zawierające grupę sulfhydrylową –SH, którą spotkać można przykładowo w cysteinie. Głównym miejscem atakowanym przez rtęć jest błona komórkowa, a to ze względu na obecne w niej właśnie grupy -SH. Poprzez oddziaływanie na tubulinę, dochodzi do zaburzenia polimeryzacji, a ostatecznym tego skutkiem będzie uszkodzenie cytoszkieletu komórki. Integralność mikrotubul jest ważna zwłaszcza, kiedy rozpatrujemy prawidłowy rozwój systemu nerwowego i dotyczy głównie podziałów komórek, transportu akcodendrytycznego, a także formowania warstwy korowej mózgu i móżdżku. Metylortęć upośledza produkcję neurotransmiterów i wpływa na ich receptory. Jaki jest rezultat takiego stanu rzeczy? Dochodzi do zaburzenia funkcjonowania układu nerwowego i dotyczy to jego kształtowania, jak i przewodnictwa sygnałów. Utrudnione zostają procesy uczenia się i zapamiętywania. 

Jeżeli w przyszłości optymistyczne wizje dotyczące znikomej toksyczności etylortęci  się sprawdzą i dotrze do nas szereg solidnych i kompletnych publikacji wskazujących, że dawka w szczepionce nie powoduje efektu toksycznego, możemy się tylko cieszyć. Na dzień dzisiejszy najlepszą postawą powinno być rozpatrywanie kwestii bezpieczeństwa etylortęci w ujęciu ogólnym i w ocenie bezpieczeństwa powinniśmy zastosować pewną wiedzę dotyczącą organicznych związków rtęci, których toksyczność została udowodniona wiele razy. 

Literatura:

1. Karta charakterystyki: Thimerosal [online:] http://www.sigmaaldrich.com/MSDS/MSDS/DisplayMSDSPage.do?country=PL&language=pl&productNumber=71230&brand=SIAL&PageToGoToURL=http%3A%2F%2Fwww.sigmaaldrich.com%2Fcatalog%2Fproduct%2Fsial%2F71230%3Flang%3Dpl

2. H. Lohren i wsp., Effects on and transfer across the blood-brain barrier in vitro-Comparison of organic and inorganic mercury species [w:] BMC Pharmacology and Toxicology, 2016.

3. A. Gołoś; A. Lutyńska, Tiomersal w szczepionkach - aktualny stan wiedzy [w:] Przegląd Epidemiologiczny, 2015.

4. M. Kieć-Świerczyńska i wsp., Uczulenie na tiomersal w różnych grupach wiekowych - związek z odczulaniem Cataletem [w:] Alergia Astma Immunologia, 1999.

5. P. Lisowski, Rtęć w tkankach i narządach krzyżówki (Anas platyrhynchos L.) oraz lisa (Vulpes vulpes L.) pochodzących z okolic Szczecina, 2009.

6. M.F. Carneiro i wsp., A systematic study of the disposition and metabolism of mercury species in mice after exposure to low levels of thimerosal (ethylmercury) [w:] Environ Res., 2014.

7. J. K. Piotrowski, Podstawy toksykologii, 2006.

8. Tiomersal [online:] https://pl.wikipedia.org/wiki/Tiomersal.


9. E. Willak-Janc, Szczepienia ochronne u dzieci a choroby alergiczne, Alergia Astma Immunologia, 2003.

Przeciwciała = immunoglobuliny, czy przeciwciała ≠ immunoglobuliny

     Immunoglobuliny to grupa białek, gdzie u każdego występuje charakterystyczna cecha strukturalna. Powstają one w surowicy w wyniku działania immunogenu (antygenu) i mają zdolność do łączenia się z nim. Odgrywają rolę w odpowiedzi humoralnej organizmu, a ich synteza zachodzi w LiB i komórkach plazmatycznych. Immunoglobuliny mogą występować w układzie krążenia w formie wolnej, ale także mogą być receptorami wbudowanymi w błonę limfocytów B.

Nie należy jednak używać pojęcia immunoglobulina i przeciwciało zamiennie, bo immunoglobuliny to grupa bardziej ogólna, klasa białek o podobnej budowie i funkcji, natomiast przeciwciało, to termin bardziej zawężony i oznacza po prostu immunoglobulinę o pewnej określonej swoistości.
Jeżeli traficie w jakiejś publikacji na skrót Ab, to jest to międzynarodowe oznaczenie słowa przeciwciało – antibody. 

Przeciwciała są nazywane w zależności od tego jaką funkcję pełnią i tak:
- aglutyniny – zlepiają, np. bakterie
- precypityny – wytrącają białka rozpuszczalne
- cytotoksyny – niszczą komórki
- opsoniny – opłaszczają, , ułatwiają związanie bakterii z komórką żerną i sam proces fagocytozy, która jest głównym procesem usuwającym drobnoustoje z organizmu, a szczególnie bakterie zewnątrzkomórkowe. Przykłady opsonin: składniki C3b dopełniacza, p-ciała.

To jednak nie takie proste, a klasyfikacja służy bardziej określeniu konkretnej funkcji, chodzi mi o to, że jedno przeciwciało być cytotoksyną, ale jednocześnie aglutyniną, a to tylko przykładowa kombinacja.

Immunoglobuliny podzielono na pięć klas i w kolejnych wątkach spotkacie właśnie te oznaczenia:

§  IgG – w surowicy i tkankach, aktywują układ dopełniacza, pozostają one we krwi długo, w zależności od czynnika chorobotwórczego, mogą pozostawać nawet całe życie biorąc udział w tworzeniu pamięci immunologicznej. W przypadku infekcji pierwotnej ich poziom narasta stopniowo, gdy organizm zetknie się z patogenem kolejny raz, wówczas ilość IgG rośnie gwałtownie, a to prowadzi do szybkiej reakcji układu odpornościowego.
§  IgA – w surowicy, ale głównie na powierzchni błon śluzowych, obrona przed lokalną infekcją danego układu. Ich działanie odbywa się zgodnie z lizozymem, blokują przyłącznie się bakterii i wirusów do receptorów komórkowych błon śluzowych i wiążą toksyczne substancje produkowane przez drobnoustroje. W bardzo wielu zakażeniach reakcja obronna organizmu z wyższym mianem IgA jest efektywniejsza niż w przypadku IgG i iGM.
§  IgM – istotne w odpowiedzi pierwotnej, aktywują układ dopełniacza. Jeżeli ich miano jest stosunkowo wysokie na otrzymanych wynikach badań, wówczas wiemy, że mamy do czynienia z infekcją świeżą.
§  IgD – receptory LiB, rola w różnicowaniu się limfocytów

§ IgE – najczęściej w tkankach, powodują reakcje alergiczne

Układ immunologiczny dziecka a dorosłego - porównanie odpowiedzi organizmu

     Odpowiedź immunologiczna, a właściwie jej rezultat, czyli uodpornienie, przebiega identycznie w przypadku infekcji do której doszło drogą naturalną, a infekcji po podaniu szczepionki. Od samej szczepionki jednak zależy w jakim stopniu pobudzi ona układ odpornościowy, jaka jest jej immunogenność. Przebiega to z wyższym, bądź niższym natężeniem, a zależy głównie od tego, jaki jest skład szczepionki. Można wyróżnić szczepionki do produkcji których używa się kompletnego patogenu, ale pozbawionego zjadliwości wskutek delecji w materiale genetycznym. Można ponadto wyróżnić szczepionki zawierające części patogenu lub takie, które powstały wskutek inżynierii genetycznej i są mieszaniną pewnych białek. Czym są szczepionki i jak możemy je podzielić będzie dokładniej opisane w innym wątku.

     Jaka jest różnica pomiędzy układem immunologicznym dziecka a dorosłego? I czy taka różnica w ogóle istnieje? Kwestia szczepień jest tematem dość kontrowersyjnym, dlatego też pojawiają się publikacje naukowe zwolenników, jak i przeciwników szczepień. Można się przepychać na argumenty cytując konkretne teksty w zależności od tego, czy jest się za, czy przeciw szczepieniom.

    Ja urodziłam się w latach 80, spojrzałam do książeczki zdrowia swojej, mojego brata (rocznik 86), kuzynów (85, 91) i kilku znajomych, którzy mi to umożliwili. Każde z nas było szczepione przeciwgruźliczą szczepionką BCG, ale nie w pierwszej dobie życia, tylko w trzeciej lub czwartej. Poza BCG nie otrzymaliśmy szczepionki przeciwko WZW typu B, a także pneumokokom, które obecnie podaje się dzieciom właśnie w kilka godzin po przyjściu na świat w trybie obowiązkowym. Kolejną sprawą jest to, że szczepienia na odrę  odbywały się preparatem monowalentnym, a nie trójwalentnym, jak to się dzieje w czasach obecnych (szczepionka MMR, budząca zdecydowanie najwięcej kontrowersji). Nie szczepiono także na różyczkę i kalendarz szczepień był zdecydowanie bardziej uboższy, niż jest w tej chwili. Mało tego, w latach 60 istniało jedynie kilka szczepionek (błonica, tężec, polio, ospa prawdziwa), a obecnie małe dziecko przed ukończeniem 2 r.ż. otrzymuje kilkanaście iniekcji. Szczepionki miały prostsze składy i były przez to inne, a to oznacza, że porównywanie kalendarza szczepień i samych szczepionek z przeszłości, z latami obecnymi, jest pozbawione sensu. W tym temacie zajmiemy się dziećmi i ich wydolnością immunologiczną.

     Zależnie od typu czynnika chorobotwórczego, wyróżniamy różne rodzaje odpowiedzi organizmu. W niektórych przypadkach dominuje odpowiedź humoralna, a w innych odpowiedź komórkowa. Zapewne każdy z nas słyszał, że dziecko otrzymuje poprzez łożysko, później z mlekiem, przeciwciała, które uodparniają je na to, na co uodporniona jest matka. W pewnym sensie jest to prawda, ale sytuacja nie jest tak prosta, jak byśmy chcieli. Noworodek nie może mieć biernego uodpornienia przeciwko patogenom, które indukują głównie odporność komórkową mimo, że jak już wiemy nie jest ona jedyną, a tylko dominującą odpowiedzią immunologiczną. Komórki powstałe w rezultacie odpowiedzi komórkowej nie są w stanie przechodzić przez łożysko. Opracowując obecny kalendarz szczepień brano pod uwagę  jaka odpowiedź organizmu jest wywoływana przez dany patogen oraz czy matka jest w stanie uodpornić dziecko na konkretną chorobę przekazując przeciwciała biernie. I teraz tak – noworodek nie otrzymuje od matki odporności przeciw prątkowi gruźlicy, ponieważ tutaj do czynienia mamy z odpowiedzią komórkową. Z tego powodu uznano, że gruźlica będzie chorobą, przeciw której dziecko otrzyma szczepionkę jako pierwszą. O tym jak działa, przed czym chroni, a przed czym nie chroni szczepionka BCG, napisane zostanie w innym wątku, który będzie poświęcony tej konkretnej szczepionce. Idąc dalej, noworodki są uodpornione biernie na wiele miesięcy przeciwko odrze, śwince, różyczce i in., ponieważ są w stanie otrzymać od matki odpowiednie przeciwciała. Takie przeciwciała, zanikają z wiekiem i dzieje się to stopniowo. Publikacje podają granice od kilku, aż do 18 miesięcy. Nie ma zatem powodu, a wręcz niewskazane jest uodparnianie sztuczne, skoro dziecko jest poprzez matkę uodpornione biernie. Zakaźność chorób, kalkulacja ryzyka wystąpienia NOP-ów i ryzyka zachorowania, a możliwość trwałego uszczerbku na zdrowiu lub śmieci poprzez naturalny kontakt z patogenem – te czynniki należy brać pod uwagę decydując się na szczepienie dziecka i siebie, ale dziecka przede wszystkim.

    Organizm płodu może unikać odpowiedzi immunologicznej ze strony organizmu matki, która to odpowiedź mogłaby spowodować poronienie. Wspominałam już także o otrzymywanych przeciwciałach za pośrednictwem łożyska. Warto jednak wspomnieć, że taki transfer immunoglobulin od matki do dziecka odbywa się ze szczególnym nasileniem w ostatnich tygodniach ciąży. Dlatego też dzieci donoszone mają lepszy start pod względem obronnym. Udowodniono, że miano przeciwciał IgG u dziecka donoszonego jest zbliżone do ilości IgG u matki. Wcześniaki są bardziej narażone na różnego rodzaju infekcje.

Później, dziecko dostaje też IgA z siarą i mlekiem matki. Immunoglobuliny A praktycznie nie są produkowane przez limfocyty noworodkowe i głównym ich źródłem jest właśnie pokarm matki. Siara, czyli mleko produkowane przez matczyny organizm w pierwszych godzinach i dniach po porodzie, jest szczególnie bogata w IgA. Dlatego, między innymi, tak ważne jest karmienie piersią. IgA tworzą ochronną powłokę na śluzówce przewodu pokarmowego noworodka.


     Teraz tak, jak to jest z tymi dziećmi, czy poza uodpornieniem biernym na poszczególne choroby, jest możliwe także ukształtowanie odporności przez sam organizm dziecka przeciwko innym chorobom? Można bez większego problemu znaleźć publikacje mówiące, że dziecko już po urodzeniu jest zdolne do odpowiedzi komórkowej i humoralnej, a także, że jego mały organizm jest zdolny do produkcji przeciwciał IgM, IgG i IgA, komórek Th1 odpowiedzialnych za odpowiedź komórkową i Th2 mających istotną rolę w aktywacji LiB i komórek cytotoksycznych. Jedną z tych publikacji podam w spisie na końcu posta. Teksty tego pokroju w dużym stopniu uspokajają lekarzy, którzy chcą zgłębić temat szczepień i udzielić odpowiedniej informacji pacjentom. Sprawa jednak nie jest taka prosta, bowiem pominięto drobny fakt dający obraz tego, jak wygląda odpowiedź immunologiczna u małego dziecka. To, co jest napisane nie jest nieprawdą, ale jest informacją okrojoną. Należy wziąć pod uwagę, czy produkowane przeciwciała są tworzone w ilości odpowiedniej i zapewniającej ochronę. Mam tutaj na myśli fakt, że w pierwszych 6 miesiącach życia dziecka, jego organizm produkuje głównie IgM, które są zdecydowanie mniej swoiste niż IgG. IgM łączą się z antygenem stosunkowo słabo, natomiast IgG mają wysokie powinowactwo do antygenu. Poza tym produkcja IgA u tak małego dziecka wciąż jest znikoma mimo, że zachodzi. Taka ograniczona synteza IgA trwa aż do 2 roku życia. W rzeczywistości dopiero po 6 miesiącu życia dziecko potrafi skutecznie reagować na antygeny poprzez produkcję IgG i wtedy jego organizm jest zdolny do tworzenia komórek pamięci. Przykładowo, na poniższym wykresie zaprezentowane zostają stężenia przeciwciał IgG w okresie życia płodowego i do 9 miesiąca życia po narodzinach. Jak widać stężenie IgG, które dziecko otrzymuje od matki maleje gwałtownie już po narodzinach. Widać natomiast, że poziom IgG produkowanych przez organizm dziecka krzyżuje się z IgG maki mniej więcej między 2 a 3 miesiącem życia  i nosi nazwę fizjologicznej dysimmunoglobulinemii. osiąga takie stężenie, jak IgG od matki. Później już tylko wzrasta.



     W pierwszym roku życia kształtuje się bardzo intensywnie wiele mechanizmów ułatwiających i usprawniających przetrwanie dziecka, które przyszło na świat. Zalicza się tutaj nie tylko kształtowanie układu immunologicznego, którego aktywność w pierwszym roku życia zdecydowanie JEST ograniczona, ale także następuje szybki wzrost masy ciała, udoskonalanie i adaptowanie pozostałych układów. W trakcie tych wszystkich procesów dziecko nie jest jeszcze odpowiednio przygotowane, by radzić sobie z tak wieloma czynnikami chorobotwórczymi na które jest eksponowane. I z tego właśnie powodu jest narażone na infekcje, a nawet śmierć.  Zakażenia uogólnione są szczególnie częste u dzieci ze względu na zaburzenia czynności komórek żernych i to nie brak szczepień w pierwszej dobie życia jest powodem wrażliwości dziecka, tylko szereg procesów adaptacyjnych i pewnego rodzaju „niewydolność” odpornościowa, która jest czymś naturalnym u tak małego organizmu. Upośledzona cytotoksyczność LiT ( 1/3 zdolności w stosunku do osób dorosłych) przyczynia się do ciężkich przebiegów zakażeń noworodkowych wirusem opryszczki, cytomegalii, patogenami wewnątrzkomórkowymi. Nie zapominajmy, że macica w której rozwija się dziecko jest w pewnym sensie środowiskiem jałowym. Proces przystosowawczy rozpoczyna się po narodzinach. Noworodek nie jest jednak bezbronny, posiada między innymi dobrze rozwinięty i w pełni funkcjonalny mechanizm odpowiedzi zapalnej, odpowiednie środowisko przewodu pokarmowego i szereg barier anatomicznych i fizjologicznych. Posiada natomiast niższą liczbę komórek NK i żernych, które są też niedojrzałe czynnościowo. Aktywność dopełniacza także jest obniżona. 

     Jaki jest więc wniosek? Publikacje głoszące, że dziecko jest zdolne do odpowiedzi komórkowej i humoralnej nie są fałszywe, ale są niewyczerpujące. Jest ono zdolne, ale jaka jest skuteczność? Nie można mówić, że organizm noworodka i nawet małego dziecka będzie w stanie reagować na czynnik chorobotwórczy w takim stopniu i z taką efektywnością, z jaką reaguje organizm osoby dojrzałej immunologicznie. Na jakość funkcjonowania układu odpornościowego dziecka mają wpływ przede wszystkim: zaburzenia dojrzewania wewnątrzmacicznego, stan zdrowia matki, sam przebieg porodu, czynniki zagrożenia infekcją, sposób żywienia matki w czasie ciąży i podczas karmienia, sposób żywienia noworodka i wreszcie kontakt z antygenami. Funkcja szczepień w obliczu niepełnej funkcjonalności odpowiedzi swoistej jest raczej kwestią mniej istotną. 

1. B. Bucholc i wsp., Liczba wykonanych szczepień a układ odpornościowy, Przegląd Epidemiologiczny 2011; 65: 629-634.
2. B. Cukrowska, Odporność na różnych etapach życia dziecka, Żywność dla zdrowia, nr 7.
3. D. Mrożek-Budzyn, Wakcynologia praktyczna, Wydanie VI, alfamedica press, 2016.
4. B. Majkowska-Wojciechowska, Zmiany układu immunologicznego wraz z wiekiem, Żywność dla zdrowia [online:] http://www.zywnoscdlazdrowia.pl/13/04.html.

Odporność organizmu - rodzaje i sposoby klasyfikacji

     Wątek ten będzie typowo książkowy, ale potrzebny, żeby zrozumieć kolejne posty i sam przebieg reakcji odpornościowych przeciw chorobom zakaźnym. Zanim przejdę do szczepień, koniecznym jest zapoznanie się z funkcjonowaniem systemu obronnego organizmu.

     Odporność można określić jako zdolność organizmu do zachowania integralności w sytuacji niekorzystnej, czyli takiej, w której jest on  eksponowany na kontakt z różnego rodzaju czynnikami pochodzenia zewnętrznego (patogeny i in.) oraz wewnętrznego – komórki nowotworowe. Zadaniem układu immunologicznego w zakresie procesów przeciwko chorobom zakaźnym, będzie po pierwsze obrona przed czynnikiem chorobotwórczym, a po drugie zachowanie informacji dla komórek potomnych o określonym patogenie.

     Są różne sposoby klasyfikacji odporności w zależności od tego, co będziemy brać pod uwagę. Najbardziej jednak ogólnym podziałem, jest podział na:

  • odporność nieswoistą wrodzoną, mechanizmy obronne niezależne od natury patogenu. Zaliczyć tu można antybakteryjne składniki potu, kwaśny odczyn soku żołądkowego, obecność lizozymu we łzach i ślinie, śluz i rzęski dróg oddechowych, kwaśne środowisko pochwy, białka ostrej fazy, układ dopełniacza, receptory Toll-podobne i in. Jeżeli chodzi o komórki, które zaliczane są do tego typu odporności, to wyróżniamy tutaj fagocyty (granulocyty, makrofagi), komórki NK, a także dendrytyczne. Jest to rodzaj odporności, który nigdy nie wywołuje autoimmunizacji, czyli w uproszczeniu reakcji organizmu skierowanej przeciwko własnym komórkom i tkankom.
  • odporność swoistąnabytą, znaczącą rolę odgrywają tutaj limfocyty B i T oraz przeciwciała. Ten rodzaj odporności jest wysoce specyficzny i skierowany przeciwko konkretnemu czynnikowi chorobotwórczemu. Wyróżnia się tutaj dwa rodzaje uodpornienia:

NATURALNE

- czynne – infekcja, zachorowanie
- bierne – przekazanie przeciwciał poprzez łożysko i później z siarą i mlekiem matki

SZTUCZNE

- czynne – szczepionka,
- bierne – pozajelitowe podanie Ig (immunoglobuliny – przeciwciała – o nich mowa będzie w wątku osobnym)
- bierno-czynne – szczepionka + Ig

     Kolejny podział odporności nabytej sformułowano ze względu na różnice w przebiegu odpowiedzi organizmu przy pierwszej konfrontacji z patogenem i przy kolejnych. I tak wyróżnia się:

- odpowiedź pierwotną – reakcje organizmu zachodzące przy pierwszym zetknięciu z czynnikiem chorobotwórczym

- odpowiedź wtórną – reakcje organizmu zachodzące przy kolejnym, bądź kolejnych kontaktach z czynnikiem chorobotwórczym. W tym rodzaju odpowiedzi organizmu znamienną rolę odgrywa pamięć immunologiczna. Jest ona szybsza niż odpowiedź pierwotna. I teraz tak: skuteczną odpowiedź wtórną można nabyć nie tylko mając do czynienia z czynnikiem chorobotwórczym, w wyniku czego dochodzi do uczulenia czynnego drogą naturalną. Kolejną opcją, a właściwie opcjami są: uczulenie bierne – kiedy otrzymujemy gotowe przeciwciała od innego osobnika, a także uczulenie adoptywne – powstaje w wyniku przeszczepienia odpowiednio uczulonych limfocytów.

Co jest tutaj istotne? To, że odpowiedź organizmu nieswoista i swoista bardzo ściśle są ze sobą powiązane i nieustannie współpracują na wielu płaszczyznach. Nie można zatem rozpatrywać ich oddzielnie, jeżeli chce się zrozumieć procesy obronne organizmu. Mam na myśli to, że odpowiedź nieswoista determinuje odpowiedź swoistą - określa jej charakter. Przykładem może być choćby to, że uruchomienie kaskady układu dopełniacza stymuluje produkcję przeciwciał przez limfocyty B, a synteza IL-12 (interleukina 12) przez makrofagi będzie determinować odpowiedź na typ komórkowy. 

     W zależności od tego, jaki składnik bierze udział w reakcji odpornościowej organizmu można ustalić następujące typy odpowiedzi immunologicznej:

W przypadku odporności swoistej:
- odpowiedź komórkowa – limfocyty T w znaczącej przewadze, ale również inne komórki efektorowe
- odpowiedź humoralna – przeciwciała, które rozpuszczone są w płynach tkankowych, wydzielinach śluzowo-surowiczych, a także enzymy. Obserwuje się w tym typie przewagę LiB, ponieważ to one jak wiadomo odpowiadają za produkcję przeciwciał.

W przypadku odporności nieswoistej:
- odpowiedź komórkowa – makrofagi i neutrofile
- odpowiedź humoralna – dopełniacz, IFN, TNF, itp.

Podział ten nie jest do końca precyzyjny, ale ułatwia zrozumienie istoty procesów odpornościowych organizmu. Obecne są w każdej odpowiedzi obydwa składniki tj. LiT i LiB, ale jeden z nich przeważa i dlatego ten podział jest stosowany. Graficznie można go określić jako:



1. P. T. Kąkol, Biologia Kompendium, Świat Książki, Warszawa 2007.2. D. Mrożek-Budzyn, Wakcynologia praktyczna, Wydanie VI, alfamedica press, 2016.3. J. Gołąb; M. Jakóbisiak i wsp., Immunologia, PWN, Warszawa 2014.4. W. Ptak; M. Ptak i wsp., Podstawy immunologii, PZWL, Warszawa 2008.